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预后差造成了大量蛋白尿,通过肾病治疗会有什么进展?

发布日期:2020-06-07 01:12   来源:未知   阅读:

局灶节段性肾小球硬化( focal segmental glomerulosclerosis :FSGS)是肾病综合征的一种常见病理类型。

其经典的病理形态学特点表现为光镜下肾小球局灶、节段性分布的硬化。电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合、基底膜塌陷、系膜基质增多、电子致密物沉积。

FSGS可发生于各年龄段,男女发病率之间并无差异。按病因可分为原发性、继发性及家族遗传性。

临床表现常呈大量蛋白尿或肾病综合征,伴镜下血尿、高血压及肾功能损害。

FSGS预后较差,自然缓解率很低,治疗不能缓解的FSGS患者将进展为终末期肾病。

1 FSGS的基本病理特征

肾小球病变呈局灶性(仅累及部分肾小球)、节段性(受累肾小球的节段小叶硬化)分布是本病特征性的病变。

各个肾小球的病变程度轻重不一, 节段硬化的肾小球内可见泡沫细胞(单核巨细胞吞噬低密度脂蛋白形成), 炎性细胞常聚集在节段硬化处,系膜细胞基质增生等,其中足细胞病变突出,光镜下足细胞病变包括足细胞肿胀、增生等。

2 FSGS病因及发病机制

足细胞损伤及丢失是本病的关键,表现为足细胞黏附表型改变及受损而出现退行变化,足突融合、与肾小球基底膜剥离,使壁层上皮细胞与肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)粘连及在粘连的基础上发生节段硬化。

足细胞损伤机制

1.裂孔膜成分的改变或者其结构的变化

2.actin骨架蛋白的变化

3.GBM的变化或者其与足细胞连接的变化

4.足细胞表面负电荷的变化

3 FSGS目前治疗

目前FSGS治疗的主要目的是:对症减轻蛋白尿,延缓肾功能损伤的进展,及时改善病理生理状态,并及时防治合并症。

临床上应用的药物有:糖皮质激素、环磷酰胺、环胞霉素A(CsA)、霉酚酸脂、FK506即他克莫司、ACEI及ARB制剂等,其中初治同原发单纯型及微小病变性肾病综合征,足量激素初治4-8周缓解率20%-30%,复发再治疗可转为耐药或部分耐药。

通常认为FSGS对激素不敏感,仅10%-20%有效。有研究观察了114例FSGS,激素治疗的有效率不足10%。 对于激素抵抗或依赖者加用免疫抑制剂。

总的来说对于大部分FSGS患者来说,尚缺乏有效的减少蛋白尿、延缓其病变进展的药物。

4 FSGS诊断及治疗进展

目前对于FSGS一系列的研究,主要集中在以下几个方向,调节免疫/炎症系统,循环因子拮抗剂,抗纤维化因子以及干细胞。

1. 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)

suPAR为细胞表面的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)脱落于体液中形成,参与调节足细胞迁移并直接参与调控足细胞足突的结构和功能。

2011年,一项研究首次在FSGS患者血清中发现suPAR蛋白,并且其水平比正常人群及其他类型慢性肾脏疾病(CKD)患者中都要高。

它通过激活足细胞中的β整合素引起足突消失、蛋白尿及肾小球疾病,对于肾移植后复发FSGS也有帮助。血浆去除疗法/单克隆抗体或其他小分子蛋白方法可降低血浆suPAR水平。

另一项发表在《新英格兰杂志》上的前瞻性研究,纳入了3683例患者并监测其血浆suPAR水平。结果表明在随访的5年内,基线suPAR水平越高者,肾小球滤过率估值(eGFR)下降的程度越高。

较高水平的suPAR与CKD疾病的发病独立相关,并可加速eGFR下降速率。

因此有学者认为suPAR可以作为预测早期肾病患者的肾功能减退的指标,对于肾脏疾病的预测作用如同胆固醇对于心血管疾病的作用一样,提示suPAR抑制剂可作为治疗FSGS及其他类型慢性肾脏病的潜在靶点。

2.阿巴西普(Abatacept)

阿巴西普是一种T细胞协同刺激因子阻滞剂,通过抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号,从而抑制T细胞活化。被广泛应用于T细胞功能异常所致的疾病如风湿性关节炎。

《新英格医学杂志》一项研究表明,在正常人肾脏足细胞中无表达的B7-1,可在蛋白尿动物模型的足细胞中被诱导表达。

研究结果提示足细胞CD80可能是肾脏病蛋白尿的生物标志物,其作用机制为特异性作用于足细胞还是非特异性的免疫抑制作用,尚不清楚。

3. 新药sparsentan

同以上尚处于实验室基础研究阶段的治疗不同的是,sparsentan已经进入了临床研究阶段。

sparsentan同时具有血管紧张素受体阻滞及内皮素A受体阻滞作用。其II期临床研究采用了随机对照试验,结果发现接受sparsentan治疗的患者蛋白尿水平平均降低44.8%,优于对照药物。

目前,sparsentan正在进行III期临床研究。

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